Biopsia líquida celular · Barcelona
Aislar células fetales a partir de un tubo de sangre materna.
Estamos desarrollando un método que aísla células fetales enteras a partir de una extracción rutinaria de sangre materna, y da acceso al genoma fetal sin amniocentesis ni biopsia corial.
El mismo principio podría separar otras células raras definidas por lo que transcriben, como células tumorales circulantes, patógenos o subpoblaciones inmunitarias. El diagnóstico prenatal es donde lo estamos demostrando primero.
El problema
Hoy, la certeza todavía exige un procedimiento invasivo.
El diagnóstico genético prenatal se reparte entre dos opciones imperfectas. Una es precisa pero conlleva riesgo. La otra es segura pero lee una señal fragmentada y difusa.
Muestreo invasivo
La amniocentesis y la biopsia corial dan acceso al genoma fetal intacto, pero requieren acceder al útero y conllevan un pequeño riesgo de pérdida gestacional asociado al procedimiento.
ADN libre circulante
La biopsia líquida, tal como se practica hoy, lee fragmentos cortos de ADN de origen trofoblástico diluidos en el plasma materno. Aunque es informativa, la señal es mixta, incompleta y se interpreta como una probabilidad, no como un diagnóstico.
Enfermedades monogénicas
El cribado de enfermedades monogénicas mediante ADN libre circulante cubre un conjunto limitado de genes y devuelve una estimación de riesgo. Para las familias con riesgo conocido, una respuesta definitiva sigue exigiendo un procedimiento invasivo.
Valor clínico
Lo que una célula fetal entera permite leer al clínico.
En el plasma materno, los fragmentos de ADN fetal están inmersos en un fondo de ADN materno. Cuando la madre es portadora de la misma variante que el feto, no es posible distinguir con claridad una señal de la otra, y la confirmación exige amniocentesis o biopsia corial. Una célula fetal aislada contiene solo el genoma fetal. HELENA está diseñado para leerlo directamente.
| Situación clínica | ADN libre circulante hoy | Una célula fetal aislada |
|---|---|---|
| Ambos progenitores son portadores de una enfermedad recesivaFibrosis quística, atrofia muscular espinal, β-talasemia, drepanocitosis · riesgo de 1 de cada 4 en cada embarazo | Estimación de riesgo para genes seleccionados | Lectura directa de ambos alelos fetales |
| La madre es portadora de la varianteEnfermedades ligadas al cromosoma X, como la distrofia muscular de Duchenne | El fondo materno enmascara el resultado fetal | Genotipo fetal sin señal materna |
| Expansiones de repeticiones y grandes reordenamientosSíndrome del cromosoma X frágil | Los fragmentos cortos no permiten medir la repetición ni abarcar el cambio | ADN genómico íntegro, apto para secuenciación de lecturas largas |
| Un hallazgo ecográfico inesperadoCuando la causa puede estar en cualquiera de muchos genes | Paneles dirigidos; un estudio amplio suele requerir amniocentesis | Análisis amplio, como un exoma, a partir de una extracción de sangre |
Estas son las preguntas clínicas a las que HELENA pretende responder. Describen el uso previsto, no un rendimiento clínico demostrado.
Tecnología
Selección por el propio transcrito de la célula.
Nuestra plataforma se dirige a un ARNm específico dentro de la célula y utiliza la amplificación para marcarla magnéticamente. Las células se separan por sus transcritos, no por lo que haya en su superficie.
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Un transcrito que ninguna célula materna contiene
Los eritroblastos fetales expresan hemoglobina fetal. El ARNm de HBG2 está presente en ellos y ausente en las células de la madre, lo que lo convierte en una diana discriminante y no en un marcador de superficie compartido.
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Amplificación dentro de la célula
Una reacción isotérmica amplifica la diana dentro de la propia célula, a temperatura constante y sin romperla. La célula conserva su estructura y su genoma durante todo el proceso.
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La diana amplificada se convierte en el punto de captura
Las moléculas de biotina se incorporan al producto amplificado. Una célula que ha amplificado lleva muchas; una que no lo ha hecho no lleva ninguna. Las perlas magnéticas se unen solo a las primeras.
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Separación mediante campo magnético
El exceso de biotina y las perlas no unidas se eliminan por lavado, de modo que ninguna célula es arrastrada sin haber amplificado. A continuación, un campo magnético retiene las células marcadas mientras se retira todo lo demás.
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Células que siguen siendo útiles para el análisis
Lo que se recupera es una célula, no una señal. Su ADN y su morfología se conservan, por lo que es apta para la secuenciación de lecturas largas y para su caracterización posterior.
Aplicación principal
HELENA: acceso no invasivo al genoma fetal.
Human ErythrobLast Enrichment for Non-invasive Analysis (enriquecimiento de eritroblastos humanos para análisis no invasivo). Nuestra primera aplicación aísla eritroblastos fetales de la sangre periférica materna y los combina con un pipeline bioinformático diseñado para detectar anomalías congénitas a partir de datos de secuenciación de células enteras, incluidas enfermedades monogénicas que las pruebas no invasivas actuales no alcanzan.
1 de cada 1.639
Células no fetales con señal en la reacción intracelular: la especificidad medida del paso de amplificación.
>14.000×
Profundidad de secuenciación del ADNc de hemoglobina fetal en la fracción aislada, frente a 120× en sangre de cordón.
Cromosoma Y
Secuencia fetal confirmada en fracciones aisladas de embarazos de feto varón, lo que verifica de forma independiente el origen fetal.
Muestras congeladas
El método funciona con sangre congelada, lo que permite separar la toma de muestras de su procesamiento entre centros.
Sin imán
Imán arriba
Imán abajoEl ADNc de hemoglobina fetal está ausente del sobrenadante tras la separación magnética, y las secuencias específicas de la amplificación aparecen solo en la fracción aislada. Es una prueba directa de que la reacción tuvo lugar dentro de las células capturadas. El material aislado se ha validado mediante secuenciación de lecturas largas.
Todas las muestras humanas se obtuvieron conforme a protocolos aprobados por un comité de ética de la investigación, siguiendo procedimientos estandarizados de obtención y procesamiento, con datos clínicos seudonimizados y de acuerdo con la Declaración de Helsinki.
Plataforma
Una única química, dirigida mediante el diseño de cebadores.
Como la diana la define el juego de cebadores y no un anticuerpo, el mismo flujo de trabajo podría llegar a cualquier célula rara que se distinga por lo que transcribe. La medicina prenatal es donde lo estamos demostrando primero.
| Aplicación | Diana | Fase |
|---|---|---|
| Diagnóstico prenatal no invasivoHELENA, eritroblastos fetales | Transcrito de hemoglobina fetal | Programa principal |
| Células tumorales circulantesCélulas enteras para perfil mutacional | Transcritos específicos del tumor | Exploratorio |
| Detección de patógenos poco frecuentesAislamiento a partir de muestras clínicas complejas | Secuencias específicas del patógeno | Exploratorio |
| Subpoblaciones de células inmunitariasPoblaciones sin marcadores de superficie distintivos | Transcritos que definen el linaje | Exploratorio |
Desarrollo y regulación
Dónde estamos y el camino que seguimos.
La prueba de concepto está establecida y documentada. El programa se encuentra ahora en fase de optimización del protocolo y formato del producto, con una hoja de ruta definida hacia la evaluación de la conformidad conforme al Reglamento europeo sobre los productos sanitarios para diagnóstico in vitro (IVDR).
Sistema de calidad
Antes de la validación clínica se implantará un sistema de gestión de la calidad ISO 13485, junto con la documentación técnica exigida por el IVDR.
Clasificación y organismo notificado
La clasificación del producto y la vía de evaluación de la conformidad correspondiente se están definiendo con asesoría regulatoria, para confirmarlas con un organismo notificado antes de iniciar la validación.
Colaboraciones clínicas
La validación clínica se llevará a cabo con hospitales colaboradores en Cataluña. Los daremos a conocer cuando los acuerdos lo permitan.
Propiedad intelectual
El método central está protegido por una solicitud internacional de patente cuya titular es Bioliquid Diagnostics, S.L.
Equipo
Un equipo pequeño, experimentado y formado para este problema concreto.
La investigación la llevan a cabo científicos formados en la UCSF, la UPF y el CRG. La estrategia la marcan los dos cofundadores, que aportan ciencia clínica en medicina reproductiva y veinticinco años de liderazgo en diagnóstico in vitro.
Comité estratégico
Más de veinticinco años en puestos de alta dirección en la industria del diagnóstico in vitro. Más recientemente, EVP y responsable de EMEA en Ortho Clinical Diagnostics durante su combinación con Quidel para formar QuidelOrtho; anteriormente, EVP y responsable de EMEA en Accelerate Diagnostics y SVP en Siemens Healthineers. Fundador y Managing Partner de Bluemedtech, firma de asesoría estratégica para empresas de diagnóstico e inteligencia artificial.
Ginecólogo e investigador en medicina reproductiva en IVIRMA Barcelona y en el grupo de investigación en ginecología del Vall d'Hebron Institut de Recerca, con una estancia de investigación en la UCSF. Entre sus trabajos publicados figura el aislamiento de células circulantes raras a partir de sangre periférica, el problema que está en el centro de Bioliquid.
Administración
Médica con trayectoria en ventas y marketing en grandes compañías del sector salud, como Johnson & Johnson, GE Healthcare y Siemens Healthineers. Como administradora única de Bioliquid Diagnostics, supervisa la administración y el gobierno corporativo de la compañía.
Equipo operativo
Doctor en Biomedicina por la Universitat Pompeu Fabra. Fue investigador posdoctoral durante cinco años en la UCSF, donde obtuvo una ayuda de investigación independiente PBBR, y anteriormente en el Centre de Regulació Genòmica de Barcelona. Primer autor de un trabajo sobre la unión cinetocoro-microtúbulo publicado en Current Biology. Dirige el desarrollo del protocolo y la validación analítica.
Licenciada en Medicina y doctora por la Universitat Autònoma de Barcelona, con trayectoria clínica e investigadora en oftalmología en centros de referencia de Barcelona. En 2024 cursó el Programa de Alta Dirección de Empresas Sanitarias (PADES) del IESE. En Bioliquid lidera la estrategia de financiación no dilutiva, la interlocución con la asesoría regulatoria y la coordinación con los socios clínicos.
Una estructura deliberadamente ligera durante la fase de desarrollo: ejecución a cargo de un equipo pequeño y experimentado, bajo la dirección de personas que han creado, liderado y validado negocios de diagnóstico.
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